黄酮类化合物原花青素C1能够靶向衰老细胞，延长小鼠寿命

时间：2022-11-11 15:41:14 点击：次

全球顶级学术期刊《Nature》旗下子刊《Nature Metabolism》刊发由我国学者领衔，首次发现从某种特定葡萄籽内提取的天然物质PCC1，可降低有促衰效应的SASP，并高效清除衰老细胞，干预期间延长了自然衰老小鼠中位寿命64.2%[1]。

衰老被认为是多种慢性疾病的最大风险因素之一，极大影响到人类健康与社会发展[2]。

作为衰老的九大标识之一[3]，细胞衰老的最初研究可追溯到20世纪60年代，研究人员发现，细胞在衰老过程中，不可避免经历细胞周期停滞、染色质形态改变等事件，促使大量促炎因子分泌【备注：这一特征被称为衰老相关分泌表型（SASP）】，加速机体全面衰老[4]。衰老细胞可作为药物调控靶点，预防或延迟多种衰老并发症（如动脉粥样硬化、骨关节炎等），延长机体健康寿命[5]。

全球顶级学术期刊《Nature》旗下子刊《Nature Metabolism》正式刊发衰老细胞清除物质：PCC1

2015年，全球顶级医疗机构，美国梅奥医学资深教授James L. Kirkland首次提出Senolytics疗法，“seno”意为衰老，而“lytic”则是摧毁，并同时发现了首个可用于清除衰老细胞的药物达沙替尼[6]（该药物是一种口服生物可利用的合成小分子SRC家族蛋白酪氨酸激酶抑制剂，原用于治疗慢性粒细胞白血病[5]）。自此，此类能通过干扰衰老细胞抗凋亡通路、选择性清除衰老细胞的物质不断涌现[7]，目前，包括合成或天然物质在内，主要的Senolytics药物还包括ABT-263、漆黄素、槲皮素等[8]。

但同时，Senolytics药物也并非十全十美，长期使用可能会造成血小板和中性粒细胞减少等不容小觑的副作用[9]，若采取间歇性给药的方法，虽能一定程度避免上述副作用，但疗效受限，且无法彻底避免药物脱靶效应[7]。这些因素无疑限制了当下多数Senolytics药物的实际应用。

本次研究由中科院上海营养与健康研究所孙宇研究员主导，汤臣倍健营养健康研究院张旭光教授、衰老细胞研究领域的顶级专家Judith Campisi院士、James L. Kirkland教授均位列作者。黄酮类化合物原花青素C1能够靶向衰老细胞，延长小鼠寿命

葡萄籽中的PCC1——天然衰老细胞清除剂

本次研究中，当学者对多达46种植物来源的成分库（PDMA库）开展大规模筛选后，一类葡萄的提取物（GSE）被发现。体外试验发现，较低浓度（0.1875μg/ml）GSE可改变衰老细胞的表达谱（2644个基因表达下调，1472个基因表达上调），降低了促进衰老的SASP，并抑制NF-κB促炎信号通路表达，调整了衰老细胞的代谢过程，如信号转导、细胞间通讯、能量调节、细胞代谢和炎症反应。

当研究人员继续增加GSE浓度，发现在体外条件下，当GSE达到较高浓度（0.75μg/ml）后，衰老细胞开始大幅减少。并且，随着浓度增加，GSE的衰老细胞清除能力进一步增强，在3.75μg/ml时效果最好，此时衰老细胞的存活率仅为20%。

格外值得一提的是，即使是15μg/ml的高浓度，正常细胞的增殖也未受影响。

借助液相色谱-联合质谱（简称：LC-MS）技术手段，研究人员开始对GSE的化学成分进行分析。最终，学者将目光聚焦到此次研究中GSE内被大量检出的一种黄酮类物质PCC1（原花青素C1），早前，原花青素就曾被发现具有减少氧化损伤、抑制炎症等多种功能[10-12]。

进一步试验证实，单独使用PCC1处理衰老细胞，当其浓度达到50μM，便对衰老基质细胞具有清除作用，且清除能力与剂量存在关联，在PCC1 200μM时到达巅峰。与先前GSE试验结果相同，PCC1也并未影响非衰老细胞的正常增殖。

此外，后续研究还表明，PCC1清除衰老细胞的能力不受细胞类型影响。

这在于PCC1对BCL-2（B细胞淋巴瘤2）抗凋亡蛋白家族的识别与调控。

作为一种调节蛋白，BCL-2在衰老细胞中过量表达，促使细胞对凋亡刺激产生抗性[13]。而PCC1可通过上调BCL-2家族中NOXA与PUMA两种典型调节蛋白水平[14, 15]，并同时调控蛋白酶Caspase3活性[16]与p53信号通路，通过细胞凋亡途径裂解衰老细胞。而试验中检测到线粒体功能障碍（如膜电位升高）与ROS（活性氧自由基）大量生成也证实了该点。

PCC1成了可选择性清除衰老细胞的新一代天然Senolytics物质，同时，对于衰老相关疾病也有一定的辅助作用

PCC1改善衰老小鼠身体机能，干预期延长其中位寿命64.2%

向5个月大的年轻小鼠体内移植衰老细胞后，荧光试验表明，这群还只是个“孩子”的小鼠已被诱导衰老。但当这群“早衰小鼠”被注射PCC1后，其体内衰老细胞被清除，包括最大步速、握力在内，多项衰老相关指标得到改善。并且，PCC1的使用时间较为灵活，其活性足以避免衰老细胞诱导的身体功能障碍。

对于中年小鼠（17个月）而言，衰老细胞的积累（试验中人为植入）显著缩短了小鼠的生存期，而使用PCC1后，可延长小鼠的健康期。

试验再次选择一群已经20个月大的“老鼠”作为研究对象，PCC1不仅改善了其分子层面衰老关联指标（如β-半乳糖苷酶、SASP），也提升了最大步行速度、耐力、握力等外在表现。而24-27个月（大致相当于人类75-90岁）大的“高龄老鼠”使用PCC1后，被发现PCC1令其干预期间中位寿命延长了64.2%（总体中位寿命延长9.4%）。

此外，即便小鼠遭受重大外界压力（如强幅射）影响，PCC1也能逆转其机体各项指标恢复年轻态，包括体内衰老标志物β-半乳糖苷酶下降、毛发颜色重返黑亮及运动能力大提升。

综上所述，此次PCC1作为一种全新天然Senolytic物质被发掘，是全球抗衰研究领域中的突破性科研成果。作为衰老细胞清除领域，由我国团队主导、孵化的杰出成果，PCC1必将给予国人更多抗衰信心，让世界听到中国声音！

参考文献

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