上呼吸道感染（upper tract respiratory infection, UTRI）是婴幼儿和儿童时期最常见的疾病，这是因为在该阶段免疫系统暂未发育成熟,易遭受病毒和细菌侵袭。有报道显示，1-2岁儿童每年呼吸道感染3-8次，而5岁以上儿童每年感染3次左右[1]。UTRI是指病原体入侵包括鼻、咽、喉等部位时出现的急性炎症反应。症状包括普通感冒、中耳炎、咽炎、喉炎和鼻窦炎等。病原体侵入人体后,要经过一段时间才能引起发病。这段时间称为潜伏期。不同疾病的潜伏期长短不等。引起呼吸道感染的病毒很多，在婴幼儿时期鼻病毒(rhinovirus, RhV)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)、流感病毒 （influenza）和冠状病毒(coronovirus)是最主要的病原体。由于UTRI具有易反复的特点，对儿童的正常生活和健康成长造成严重影响，已成为一种危害性较高的感染性疾病。抗生素的使用可以缓解呼吸道感染的症状，但不适当或广泛使用可导致细菌耐药性的产生，并扰乱微生物组的平衡、促进病原体的定殖、降低相关疫苗的可用性[2]。目前普遍认为机体免疫功能降低是引起儿童UTRI的主要诱因之一，临床治疗常采用免疫调节剂为主，以提高患儿机体免疫力，减少呼吸道感染次数。近年来的临床研究发现，服用益生菌可有效预防呼吸道感染和减少急性呼吸道感染患病次数。

益生菌在UTRI上的应用的机理

       益生菌具有防御感染与增强肠道屏障的功能，对外来病原体的入侵具有较强的抵抗，同时通过调节先天性和适应性免疫功能可减少婴幼儿UTRI患病风险。虽然目前科学家对益生菌的作用机制尚未完全了解，但已提出益生菌的几个潜在的抗病毒活性的作用机制（图1）[3]。

• 诱捕和结合病原体来抑制病毒和细菌粘附在呼吸道中；
• 通过白细胞介素、自然杀伤细胞、sIgA分泌来调节免疫系统；
• 生产抗病原剂（如：过氧化氢、乳酸、抑菌素）来抑制呼吸道中其它微生物的生长。

图1.益生菌调节免疫系统的机制[3]

益生菌在预防和治疗UTRI上的临床应用

       Wang等[1]分析23项临床试验报道，涉及从新生儿到18岁的儿童6269名，研究补充益生菌对防治儿童UTRI的作用。荟萃分析显示服用益生菌减低儿童UTRI发病的风险（风险比,relative risk [RR], 0.89; 95% CI, 0.82-0.96）。此外，与安慰剂组对比，益生菌组的呼吸道感染持续时间缩短（平均差，mean difference [MD],0.16, 95% CI, -0.29到0.02），同时因病缺课的天数也减少（MD,-0.94, 95% CI, -1.72到-0.15）[1]。

       鼠李糖乳杆菌GG（Lactobacillus rhamnosus GG, LGG）是用于预防儿童UTRI较常见的益生菌之一。Hatakka等[4]对571名参加日托中心的1-6岁儿童进行了随机、双盲、安慰剂对照研究。在7个月的干预期间内发现服用含有LGG的牛奶减少UTRI患病次数。研究期间，父母每天在症状日记中记录呼吸道症状（发烧、流鼻涕、喉咙痛、咳嗽和耳痛等）和胃肠道症状（腹泻、呕吐和胃痛等）。同时还记录了因病缺课、医生诊断和抗生素使用情况。数据显示，与安慰剂组（5.8天， 95% CI, 5.3-6.4）对比，LGG干预减少因病缺课的天数（4.9天， 95% CI, 4.4-5.5）。患有UTRI并发症（急性中耳炎和鼻窦炎）和下呼吸道感染（急性支气管炎和肺炎）的患儿数量也减少17％，同时抗生素的服用也减少19％。此外，与安慰剂组（4周，95% CI, 3.5-4.6）对比，LGG组无症状的时间明显更长（5周，95% CI, 4.1-5.9）(图2)。

图2. 在七个月的研究中未感染UTRI的比例[4]

       除了LGG,其它益生菌也在临床应用中显示了对UTRI的有益作用。研究证明，使用含有发酵乳杆菌CECT5716（Lactobacillus fermentum CECT5716）的配方奶粉,有助于预防感染性胃肠疾病和上呼吸道感染。Maldonado等[5]将215位6个月大的婴儿随机分配到使用含有发酵乳杆菌CECT5716和低聚半乳糖（galactooligosaccharide，GOS)的配方奶粉,或者仅仅服用低聚半乳糖奶粉的两个实验组中。在这6个月的干预期间，父母每天在日记上记录奶粉消耗、睡眠习惯的改变、胃肠不舒服、发热次数等。同时婴儿定期接受临床检查，在6月基线时、9个月和12个月大时分别检查。通过检测问卷,儿科医生会诊断感染疾病。症状的定义如下：肠胃感染:每天至少4次软便或水样便;上呼吸道感染:连续两天或两天以上多痰或咳嗽，伴随着普通的感冒、喉炎、咽炎、气管炎、急性鼻炎或急性鼻窦炎。研究显示与对照组相比，益生菌组的胃肠感染发病率减少46%，上呼吸道发病率减少27%，总的感染率减少30%。

        另一项研究显示，利用一种由植物乳杆菌Heal9（L. plantarum HEAL9）和副干酪乳杆菌8700：2（Lactobacillus paracasei 8700:2）组合的益生菌（Probi Defendum©）产品，在3个月的干预后，也能减轻UTRI症状[6]。Ahrén等将131位1-6岁儿童随机分配到该益生菌组合组或安慰剂组。在3个月的干预期间，父母每天在电子日记中记录所有呼吸道症状和填写《加拿大急性呼吸道疾病和流感量表》（CARIFS）(一个适用于评估患有急性呼吸道感染疾病(包括流感)儿童疾病严重程度的测量工具)。结果显示，每天服用益生菌可减轻“流鼻涕/鼻塞”症状的严重程度，益生菌组的平均严重指数为7.5 ± 9.7；而安慰剂组为13.9 ± 15.2 （p＜0.05）。同时药物用量也明显减少。

       除此之外，还有更多的益生菌在预防和治疗UTRI上显示出良好的临床效果，如鼠李糖乳杆菌HN001、长双歧杆菌BB536和乳酸双歧杆菌BL-04 。临床研究总结如下（表1）：

表1. 益生菌防治儿童呼吸道感染的临床回顾

小结

       因儿童免疫功能低下，较易发生呼吸道感染。患儿发病后，若不及时诊治，病情会严重影响生长发育，且家庭需承受较大的经济负担和精神负担。研究显示，服用特定的益生菌后，临床体征改善时间明显缩短，再次感染率明显减少，这可能与提高患儿免疫功能相关。虽然益生菌的作用机制仍未完全揭秘，但随着对益生菌与宿主免疫系统相互作用机制的深入研究，未来将其用作预防或辅助治疗手段来提高儿童免疫力和减少呼吸道感染具有广泛的应用潜力。

参考文献

1. Wang, Yizhong, Xiaolu Li, Ting Ge, Yongmei Xiao, Yang Liao, Yun Cui, Yucai Zhang, Wenzhe Ho, Guangjun Yu,  and T. Z. Probiotics for prevention and treatment of respiratory tract infections in children: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 95, (2016).

2. Marc, C. et al. Inappropriate prescription of antibiotics in pediatric practice: Analysis of the prescriptions in primary care. J. Child Heal. Care 20, 530–536 (2016).

3. Tapiovaara, L., Pitkaranta, A. & Korpela, R. Probiotics and the upper respiratory system-a review Probiotics and the Upper Respiratory Tract-A Review. Pediatr. Infect Dis 1, 2573–0282 (2016).

4. Hatakka, K. et al. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: Double blind, randomised trial. Br. Med. J. 322, 1327–1329 (2001).

5. Maldonado, J., Cañabate, F., Sempere, L., Vela, F., Sánchez, A.R., Narbona, E., López-Huertas, E., Geerlings, A., Valero, A.D., Olivares, M. and Lara-Villoslada, F. Human milk probiotic Lactobacillus fermentum CECT5716 reduces the incidence of gastrointestinal and upper respiratory tract infections in infants. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 54, 55–61 (2012).

6. Lazou Ahrén, I., Berggren, A., Teixeira, C., Martinsson Niskanen, T. & Larsson, N. Evaluation of the efficacy of Lactobacillus plantarum HEAL9 and Lactobacillus paracasei 8700:2 on aspects of common cold infections in children attending day care: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical study. Eur. J. Nutr. 59, 409–417 (2020).

7. Cáceres, P. et al. Effects of Lactobacillus rhamnosus HN001 on acute respiratory infections and intestinal secretory IgA in children. J. Pediatr. Infect. Dis. 5, 353–362 (2010).

8. Lau Probi, A. A., Yan, Y., Ching Lew, L. & Oon Chuah, L. Bifidobacterium longum BB536 alleviated upper respiratory illnesses and modulated gut microbiota profiles in Malaysian pre-school children Student Centered Learning (SCL) View project Probiotic characteristics of postbiotic/metabolites produced by Lactobacillus sp isolated from Malaysian foods. View project. wageningenacademic.com 9, 61–70 (2018).

9. Hojsak, I. et al. Lactobacillus GG in the Prevention of Nosocomial Gastrointestinal and Respiratory Tract Infections. Pediatrics 125, 1171–1177 (2010).

10. Hojsak, Iva, Natalija Snovak, Slaven Abdović, Hania Szajewska, Zrinjka Mišak,  and S. K. Lactobacillus GG in the prevention of gastrointestinal and respiratory tract infections in children who attend day care centers: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial q. Clin. Nutr. 29, 312–316 (2010).

11. Ouwehand, A., Nermes, M., … M. C.-W. journal of & 2009,  undefined. Specific probiotics alleviate allergic rhinitis during the birch pollen season. ncbi.nlm.nih.gov

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